版专家共识血液病患者发生DILI

来源：中华血液学杂志，，37(06)：-

肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。据WHO统计，药物性肝损伤（DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第5位。DILI的发生率为1.4%~8.1%。对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。由于新药的不断出现和对DILI认识的进展，由《中华血液学杂志》杂志社再次组织国内血液学领域专家，反复讨论后形成了年版的专家共识，供临床医务人员参考。

发病机制详见???版血液病患者药物性肝损伤的发病机制

诊断流程详见???版专家共识：血液病患者发生DILI的诊断标准及流程

六、预防

对于DILI应遵循"预防为先"的原则。当发现肝功能指标异常时肝细胞往往已受到严重损伤，因此在临床工作中应当注意预防DILI。预防DILI需要医师熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝毒性，原则上需掌握：①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用；②详细询问病史，对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物，并注意药物剂量；③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤的程度调整所用的药物及剂量；④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极行护肝治疗；⑤重视患者主诉，定期监测肝功能，必要时预防性使用保肝药物。患者在第1个化疗疗程出现肝损伤，在第2个疗程需要预防保肝。

保肝药物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保护肝细胞膜和细胞器等作用，可改善肝脏生化指标。在下列情况下可考虑预防性使用保肝药物，如高危人群、大剂量使用化疗药物、器官移植后长期使用免疫抑制剂、多药联合抗结核治疗的患者。对肝细胞具有多重保护机制的保肝药物可用来预防DILI，如有研究表明，异甘草酸镁具有抗氧化、保护肝细胞、抗细胞凋亡和抗纤维化等作用，用于预防和治疗大剂量化疗急性白血病患者的肝损伤具有明显效果，可有效防治血液系统肿瘤化疗不良反应的发生，起到减毒增效的功能。此外预防性保肝药物可选择多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁及维生素C等具有保护细胞膜作用的解毒药物。目前，很多有效的预防DILI的方法正在研究中，包括使用药物抑制TNF-α和细胞凋亡，使用白细胞介素和其他细胞因子降低炎症，能增加谷胱甘肽含量的药物。夏震等研究显示，化疗前肝功能正常患者化疗后仍保持较好的肝功能，而化疗前存在肝损伤（Ⅰ级和Ⅱ级）的两组患者化疗后肝功能仍较正常组差。化疗同时辅以保肝治疗，能显著降低化疗后肝损伤的发生比例（5.52％比22.65%）。因此，化疗前需仔细了解患者既往肝病病史并检查肝功能情况，化疗中有效预防和治疗化疗引起的DILI对于需要长期多次化疗的血液肿瘤患者具有重要的意义。经适当保肝治疗，特别是对于既往有肝病病史的患者进行预防性的保肝治疗，能够显著降低化疗的风险和不良反应，使大部分患者能够顺利完成化疗，以保证每个疗程的按时、顺利进行。

七、血液病患者DILI的规范化治疗

DILI的基本治疗原则：①及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

（一）停药

使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同时伴TBIL升高（高于3倍ULN），该药物需停用。伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停药后，有时也是致死性的。若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周；ALT高于3倍ULN同时血清TBIL高于2倍ULN，PTINR高于1.5，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：①血清ALT或AST8倍ULN；②ALT或AST5倍ULN，持续2周；③ALT或AST3倍ULN，且TBIL2倍ULN或PT-INR1.5；④ALT或AST3倍ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和（或）嗜酸粒细胞增多（5%）。

（二）保肝治疗

保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物，其分类尚无统一认识。目前临床使用的保肝药种类繁多，主要有如下几种分类：

1．甘草酸类抗炎护肝药：

经国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的"异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性DILI的全国多中心Ⅱ、Ⅲ期临床试验"证实，异甘草酸镁治疗急性DILI疗效优于硫普罗宁，且安全性较高，可缩短肝损伤病程[35]。年异甘草酸镁用于急性DILI的适应证获得CFDA批准，年版中华医学会肝病学分会药物性肝病学组指导编撰的《药物性肝损伤诊治指南》推荐异甘草酸镁用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI，推荐级别为1A。曹俊杰等[36]研究结果显示异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽能快速降低血液病患者化疗后肝损伤患者的转氨酶，治疗1周后治疗组ALT、AST均明显下降，且治疗1周后总有效率明显高于对照组。多项实验研究已经表明异甘草酸镁对肝细胞增殖具有明显促进作用，对肝损伤具有良好的治疗作用，还能够改善调节性T细胞的免疫调节功能，HBV携带者联合使用异甘草酸镁及拉米夫定有助于抑制化疗导致HBV的再激活，减轻化疗所致肝损伤程度。

2．抗氧化类药物：

代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇。临床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。研究表明，水飞蓟素可以通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活达到抗纤维化的作用。水飞蓟素具有解毒及抗病毒作用。双环醇可显著抑制四氯化碳的活性产物氯甲基自由基与肝微粒体蛋白质和脂质的共价结合，有效清除自由基；也能改善CHB、NAFLD及ALD患者的肝组织炎症。

3．缓解胆汁淤积的药物：

牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是熊去氧胆酸（UDCA）的生理活性形式，是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物。与UDCA相比，其特点是具有更高的安全性和生物利用度，分泌和转运更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保护肝细胞，但临床应用证据不够充分。腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，并增加Na+-K+-ATP酶活性，加快胆酸的转运；同时通过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用。此外，它能调控肝细胞的生长，还调控肝细胞的凋亡应答，并能抗炎和抗纤维化。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用腺苷蛋氨酸。

4．保肝解毒药：

代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等。适时补充外源性谷胱甘肽可以预防、减轻及终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程，还发现具有一定的抗病毒疗效。硫普罗宁是一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，在体内被酰胺酶水解成α2巯基丙酸和甘氨酸，参与机体重要的生化代谢。青霉胺可络合重金属，形成稳定的水溶性物并由尿排出，用于重金属中毒和肝豆状核变性（Wilson病）导致的铜沉积。

5．肝细胞膜修复保护剂：

代表药物为多烯磷脂酰胆碱。可促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。还具有减少氧应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害。

在选用保肝药物时，可考虑以下原则：①简化用药。最好选择1种具有多重作用机制的药物，既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，既不增加肝脏代谢负荷，又不带给患者额外的经济负担。②选择疗效确切的药物。对于抗炎保肝药物应按照循证医学的原则选用，以提高疗效，如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症、免疫反应较重时可考虑优先使用。③大多数药物以口服途径用药，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸类两种给药途径有一定差异，故肝功能衰竭时多静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改为口服的序贯治疗。④注重药物安全性。用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。汤丽娜等曾比较异甘草酸镁与硫普罗宁治疗抗肿瘤化疗药物导致的DILI的疗效，结果显示异甘草酸镁在综合疗效和生化指标复常率方面均优于硫普罗宁，停化疗药2周内综合有效率达90％以上，ALT、AST的复常率达70％以上。⑤部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝功能衰竭患者时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊。⑥必要时可考虑联合用药。不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。如甘草类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重；另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。

对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用NAC。视病情可按50~mg·kg-1·d-1给药，疗程至少3d。

糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，宜用于治疗免疫机制介导的DILI。AL-DILI多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。

异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。

轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。

（三）ALF的治疗

DILI的内科治疗目的是尽早去除引起ALF的病因、保护未受损伤的肝实质细胞及应用药物促进肝细胞再生。治疗包括停用或少用有肝毒性的药物、必要的基础生命支持、维护水电解质平衡及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生药物的应用、预防应激性溃疡等并发症的发生。一旦患者发生ALF且经内科治疗不能逆转或预后凶险，应及时行人工肝支持或肝移植治疗。

人工肝支持治疗可以部分弥补肝脏解毒功能，降低患者在等待移植过程和移植后危险期的病死率，能为肝细胞再生赢得时间，其包括血液滤过、血液透析、血浆置换等。虽然人工肝支持治疗DILI可改善其临床症状，但是否能缩短该病的自然进程，还需要大样本的临床试验来证实。

资料显示，美国在-年，因DILI行肝移植患者占同期肝移植患者的15％。而我国在近10年肝移植技术发展迅速，患者经肝移植后10年生存率可达80%，一般来说亲体移植对治疗最为合适且疗效好，重症DILI导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积，可考虑做肝移植。

（四）恶性血液病免疫化疗后肝炎病毒再激活的防治

请参考《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》。

八、预后

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的其他原因所致的慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月~3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性ALF/SALF病死率高。

我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺。目前，用于DILI的管理监测包括以下方法：

1．在药品说明书中对药物肝毒性给予黑框警示、警告并注明预防措施。

2．上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过万份个案报告的国家药品不良反应（ADR）监测系统，ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障。

3．遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物，充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。

4．用药期间定期进行肝脏生化指标检测。

5．加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。

6．加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除传统中药、天然药、保健品和膳食补充剂等无肝毒性的错误认识。

（执笔：马军）

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