急性中毒的血液净化治疗

临床上各种物质造成的中毒并不少见。导致患者中毒的物质包括生物及化学毒剂。中毒原因包括药物过量或毒性反应,及化学毒剂误服、误接触引起中毒。毒物的毒性作用主要有三方面:一是直接引起细胞破坏,导致器官功能障碍,如肝毒性及肾毒性等;二是阻断机体正常生理反射,抑制机体正常功能,如安定类药物抑制神经功能,引起呼吸及心脏功能抑制;三是破坏机体内环境稳定,出现水、电解质紊乱,如严重有机酸中毒等。中毒患者的治疗包括几个方面,首先减少毒物的吸收,包括停止继续服用及接触毒物,同时使用催吐或导泻剂,尽量排空胃肠道残毒留物;其次是加强对重要脏器功能的支持,特别是心肺功能支持,甚至是复苏治疗;第三是拮抗毒物的毒性作用,特别是有拮抗剂的毒物,要早期使用拮抗剂;第四,促使毒物在体内的排泄及代谢,特别是目前还无有效拮抗剂时尤为重要,主要应用水化、利尿,促进肾脏排泄;第五是采用血液净化纠正毒物或治疗干预引起的内环境紊乱。因中毒危重患者肝、肾功能障碍,自身清除毒物的能力受限,通过体外循环清除毒物成为最佳选择。目前血液净化的方法包括间歇性血液透析(IHD),连续性血液净化(CBP),血液灌流,血浆置换,血浆滤过吸附及全血置换等。血液净化对中毒患者的治疗作用包括:维持及替代重要脏器功能,特别是肾脏功能;维持内环境平衡;更重要的是清除毒物,减少毒性。

影响毒物血液净化清除的因素

分布容积(Vd)毒物剂量除以稳定状态下毒物浓度即分布容积,这是一个数学值,而非实际的分布容积,但它代表毒物在血管内、外分布的比例。与组织结合率高的物质(如地高辛,三环抗抑郁药,甲氧氯普胺),Vd很大,说明它主要分布于血管外;而与血液中蛋白结合率高的物质(如新青Ⅱ,苯妥英),Vd则较小,说明主要分布于血管内。疾病状态可能影响Vd,如尿毒症。在CBP治疗中Vd的变化目前还不清楚。

半衰期(T1/2)毒物半衰期取决于Vd及清除率(CL),而清除率包括肾脏,肝脏及血液净化清除率。一般超过5个半衰期,体内毒物残留就仅剩3%。半衰期计算公式如下:

T1/2=0.xVd/CL

清除率机体总清除率是所有器官对毒物的清除,如肝,肾,胆道,呼吸系统及体外循环装置清除的总计。滤器清除率与肾脏清除率概念相同,CL=UxV/P。此处U为超滤液中毒物浓度,V为超滤液总量,P为血浆浓度。血液净化清除率并不能反映药物或毒物的实际清除情况,因为许多物质的血药浓度在血液净化时急剧下降,导致实际清除的量下降。因此,一般采用单位时间内清除药物或毒物的量评价血液净化的效果。

蛋白结合率毒物可与血浆蛋白,主要是白蛋白结合,结合的毒物不能发挥活性,且不易被清除,只有游离部分才可被超滤或透析清除。影响蛋白结合率的因素包括尿毒症,酸中毒及游离脂肪酸水平,药物与蛋白浓度比,体温及竞争结合底物药物(如有机酸,胆红素)。因此蛋白结合率也是影响毒物被血液净化清除的重要因素。

血液净化对毒物的清除

透析各种透析方式均可清除毒物,包括腹膜透析,IHD,使用含吸附剂透析液及使用脂溶性透析液(大豆油)。血液净化清除率取决于血流量,透析液流量,透析器面积,透析器膜孔径及所清除物质的代谢动力学特征,如分子量,脂溶性,蛋白结合率,分布容积及浓度。

血液灌流(HP)HP指血液通过含吸附颗粒的装置,使血液中物质被吸附清除的方法。常用活性炭及树脂吸附。现正在研究采用抗体包被的吸附剂,以特异性清除某种物质,如包被地高辛抗体清除地高辛。早期活性炭因破坏血小板严重,现采用多聚体,如火棉胶包被颗粒,以增加相容性,但同时吸附能力也下降。树脂灌流器对脂溶性物质清除较好。活性炭吸附通常是不可逆性,而树脂则是可逆性吸附。分子量在~40kDa的水溶性及脂溶性物质,都可被非特异性吸附。附表列出一些物质血液净化的排出比例,而非整体清除情况。因为有些物质Vd很大,主要与组织结合,因此单纯清除血液中成分对其体内含量影响不大。总之,对于这些物质,HP效果好于HD。

连续性静脉静脉血液滤过(CVVH)CVVH主要通过对流方式持续缓慢清除毒物,并长时间维持内环境的平衡。毒物清除与物质筛选系数有关。分子量越大的物质,筛选系数越小,越不易被清除。滤器膜孔大小也是影响因素之一,超滤系数越大,对流清除越好。对流清除量还与置换液量及前后稀释模式有关。

血浆置换采用血浆分离器分离患者血浆并丢弃,同时补充等量外源性血浆或蛋白的方法即为血浆置换。血浆置换主要用于清除蛋白结合率高,用其他血液净化方法效果不佳的毒物的清除。

血液净化方法的选择

众多文献证实菊酚等中分子物质能迅速通过高通量滤器膜而被清除,血液滤过及血液透析清除效果较好。而一般化学剂分子量相对较小,很少超过菊酚,因此从分子量角度观察,这些物质中毒后采用血液净化清除效果是较好的。但考虑到分布容积及蛋白结合率,则情况完全不同。

Vd小的毒物对于Vd小且蛋白结合率低的化学剂,通过弥散及对流清除效果较好。其中,HD可很快降低毒物浓度,但由于HD治疗时间短,无法持续清除毒物及长时间机体内环境紊乱;CBP清除速率不如HD,但由于其持续性特点,可使毒物浓度持续降低,同时始终保持内环境稳定。Kan等报道3例甲醇中毒患者采用连续性静脉??静脉血液透析滤过(CVVHDF)及HD治疗,其中2例开始即行CVVHDF治疗,血清甲醇浓度持续缓慢下降;剩余1例先行HD治疗,血清甲醇浓度短时间内显著下降,然后行CVVHDF治疗,甲醇浓度持续保持较低水平。碘也是小分子物质,碘中毒后采用HD可迅速降低血清碘浓度,而后行CVVHDF可持续清除碘,使之保持较低血浓度,避免反跳及病情反复。Menghini等[9]报道采用CVVHDF治疗锂中毒患者,测得透析液锂浓度与血液浓度相近,透析加置换液量33.3ml/min情况下,测得体外循环对锂清除率达31.2~35.1ml/min,说明锂可通过半透膜而被清除。Hazouard等报道锂中毒患者采用CVVH(置换液ml/h),CVVHD(透析液ml/h),CV-VHDF(置换液ml/h,透析液ml/h),CV-VHDF(置换液ml/h,透析液ml/h)时对锂的清除率分别为14.06,15.66,27.68,35.12~38.04ml/min。茶碱是哮喘患者常用药物,由于其治疗窗窄,容易出现中毒。其分子量为Da,分布容积小(1L/kg),肾脏清除少(4ml/min*kg),且与蛋白结合率不高(40%)。Henderson等报道1例中毒患者,茶碱血浆峰浓度达94mg/L(治疗浓度10~20mg/L)。采用CVVH治疗24h内迅速降至安全浓度以下,证实对流清除的有效性。Vd大的毒物??Vd很大的毒物由于在血液中浓度很低,通过血液净化方法对组织中毒物浓度影响小。因这类毒物在吸收过程中,一般存在二次分布现象,即首先吸收入血,再通过血液很快分布至组织。因此对这些毒物中毒,强调极早期治疗,即毒物还未完全分布至组织时,及时血液净化治疗可有效降低毒物在体内水平;其次强调持续性治疗,因这些毒物被从血液中清除后,组织中毒物可能还可不断转移至血液中,很易出现血液浓度反跳现象,引起病情的反复。对此,我们提出了序贯性血液净化方法,即先采用血液灌流迅速降低血液浓度,再采用CVVH持续不断清除毒物,避免浓度反跳。我们采用这种方法,治疗了18例严重毒鼠强中毒患者,证实早期治疗效果更好,患者昏迷时间短,痊愈率高。监测毒鼠强血浓度也证实,该法可有效降低血浓度且持续维持在低水平。

蛋白结合率高的毒物对流及弥散对蛋白结合率很高的毒物,如铬及其盐类清除效果均不理想,因这些毒物与蛋白结合后成为不可滤过及弥散的物质。此时清除毒物的方法只有血液灌流或血浆置换,甚至全血置换。特别是有明显溶血及高铁血红蛋白血症时(如氯酸钠中毒)时可考虑全血置换。血浆置换后续血浆滤过吸附也被用于很多毒物的清除。这两种方法能迅速降低毒物浓度,但缺点是治疗持续时间短,治疗结束后毒物浓度反跳现象明显,特别是Vd大的毒物,同时无法纠正内环境紊乱。目前有人提出对这类毒物中毒可采用分子吸附再循环系统(MARS)进行治疗。MARS可用于清除肝功能衰竭时体内产生的大量内源性蛋白结合毒素,主要是胆红素,同时还具有弥散清除功能,对水溶性毒素清除效果也较好,还可维持内环境平衡。Sen等报道采用MARS治疗苯妥英中毒患者,单次治疗使血清总浓度从32μmol/L降至11μmol/L,游离浓度从9.8μmol/L降至2.0μmol/L,患者临床症状也显著改善。对于已有明显肝功能障碍中毒患者MARS系统是目前唯一有效方法。Koivusalo等报道采用MARS治疗5例扑热息痛中毒并发肝衰竭患者,4例患者肝功能恢复,1例患者死亡。

生物毒剂生物毒素一般分子量较大,且多与组织亲和性高,造成的毒性反应有的不可逆,因此采用血液净化治疗效果并不肯定。我们采用CVVH治疗木通中毒患者,最终木通造成肾功能损害未能恢复。Splendiani等报道采用血液灌流联合CVVH治疗2例蘑菇中毒患者,经治疗后患者肝功能指标,包括肝酶及胆红素水平明显好转,最终患者存活,无任何并发症。Wu报道采用MARS治疗1例毒蘑菇中毒的孕妇,患者已出现严重肝功能衰竭,及肝性脑病,经治疗后肝功能及临床症状迅速改善,最终患者及胎儿存活。

血液净化治疗的指征及反指征

临床上并非每个中毒患者均需采用血液净化方法治疗,需要根据病情进展情况而定。众多临床及动物实验资料已证实血液净化可增加一些毒物的清除率。同时临床也有一些中毒患者在停止血液净化后血药浓度出现反跳现象,并由此导致临床症状反复。说明这些物质从组织向血液中转移。由于无法进行随机对照临床观察,因此,还缺乏强有力证据证实血液净化治疗的临床效果,如缩短昏迷时间,提高存活率。Yokoxuma回顾性分析发现,血液灌流能显著改善急性利眠宁中毒患者临床症状,促进患者清醒,但治疗费用增高1.07倍。

临床上中毒患者出现以下情况,需考虑采用血液净化方法治疗:①临床状况进行性恶化;②出现脑干功能抑制,呼吸抑制,低血压及低体温;③出现加重因素如感染,败血症;??机体对药物清除功能障碍,如肝、肾功能异常;④毒物对机体内环境有严重影响或具有明显延迟效应(甲醇,乙二醇,百草枯);⑤血液净化清除率高于内源性清除。在下列情况下,使用血液净化治疗则意义并不大:⑥作用迅速的毒物(如氰化物);⑦毒物的代谢清除率超过血液净化清除率时;??毒物造成损害是不可逆的(如百草枯);??未造成严重毒性的药物;⑧有特效解毒剂的毒物。临床实际应用中需灵活掌握指征及以上原则。如果过于遵从原则,待患者出现上文所提的指征,则可能已延误了最佳治疗时机,导致严重后果。因此,在有条件情况下,尽可能及早采用一切有效治疗手段,包括连续性血液净化方法,确保患者的安全才是基本原则。