胆汁

　　

本文为人卫版《生物化学与分子生物学》读书笔记。

——胆汁和胆汁酸代谢

1胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁

胆汁（bile）由肝细胞分泌。肝细胞最初分泌的胆汁称肝胆汁（hepaticbile）。肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁上皮细胞吸收其中的部分水分和其他一些成分，并分泌黏液渗入胆汁，浓缩成为胆囊胆汁（gallbladderbile）,经胆总管排入十二指肠参与脂质的消化与吸收。胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，约占固体成分的50%左右。其次是无机盐、黏蛋白、磷脂、胆固醇、胆色素等，除胆汁酸盐与脂质消化、吸收有关；磷脂与胆汁中胆固醇的溶解状态有关外，其他成分多属排泄物。体内某些代谢产物及进入体内的药物、毒物、重金属盐等异源物，均经肝的生物转化后随胆汁排出体外。因此，胆汁既是一种消化液，亦可作为排泄液。

2胆汁酸分类

按结构：

游离胆汁酸：包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和少量石胆酸四种。

结合胆汁酸：游离胆汁酸的24位羟基分别与甘氨酸或牛氨酸结合生成各种相应的结合胆汁酸，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸。

按来源：

初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。

次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠菌的作用下，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。

3胆汁酸的主要生理功能

（一）促进脂质的消化与吸收

胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能降低油/水两相的界面张力，使脂质乳化成细小微团，增加脂质与脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。脂质的消化产物又与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形成混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂质的吸收。

（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出

人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中1/3以胆汁酸形式，2/3以直接形式排出体外。胆汁中的胆固醇难溶于水，与胆汁酸及卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性的微团，使之不易析出沉淀而经胆道转运至肠道排出体外。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例。如果肝合成胆汁酸或卵磷脂的能力下降、消化道丢失胆汁酸过多或胆汁酸肠肝循环减少，以及排入胆汁中的胆固醇过多（高胆固醇血症）等均可造成胆汁中胆汁酸和卵磷脂与胆固醇的比例下降（小于10:1），易发生胆固醇析出沉淀，形成胆结石（gallstone）。依据胆固醇含量可将胆结石分为3类：胆固醇结石、黑色素结石和棕色素结石。结石中胆固醇含量超过50%的称为胆固醇结石；黑色素结石一般为10%-30%；棕色素结石含胆固醇较少。

4胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环

（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成

肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是胆固醇在体内的主要代谢去路。正常人每日约合成1-1.5g胆固醇，其中约0.4-0.6g在肝内转化为胆汁酸。

（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成

进入肠道的初级胆汁酸在发挥促进脂质的消化吸收后，在回肠和结肠上段，由肠菌酶催化胆汁酸，生成次级胆汁酸。脱氧胆酸和石胆酸还可经肠肝循环被重吸收入肝。

（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用

进入肠道的各种胆汁酸约有95%以上可被肠道重吸收，其余的（约5%石胆酸）随粪便排出。胆汁酸的重吸收有两种方式。结合型胆汁酸在回肠部位被主动重吸收，游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库。成人的胆汁酸库共约3-5g，即使全部倾入小肠也难满足每日正常膳食中脂质消化、吸收的需要。人体每天约进行6-12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12-32g，借此有效的肠肝循环机制可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。

未被肠道吸收的小部分胆汁酸在肠菌的作用下，衍生成多种胆烷酸并由粪便排出。每日仅从粪便排出约0.4g-0.6g胆汁酸，与肝细胞合成的胆汁酸量相平衡。

△胆汁酸的肠肝循环

——胆色素的代谢与黄疸

胆色素（bilepigment）是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素。这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。

1胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物

胆红素主要源于衰老红细胞的破坏体内铁卟啉类化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶等。正常人每天可生成-mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。小部分胆红素来自造血过程中红细胞的过早破坏（无效红细胞生成），还有少量胆红素来自其他各种含血红素蛋白如细胞色素P。肌红蛋白由于更新率低，所占比例很小。

红细胞的平均寿命约天。衰老的红细胞被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞识别并吞噬，每天释放约6g血红蛋白（每克血红蛋白约可产生35mg胆红素）。释出的血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白可降解为氨基酸供体内再利用。血红素则由单核吞噬系统细胞降解生成胆红素。

胆红素过量对身体有害，但适宜水平的胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分，可有效地清除超氧化物和过氧化自由基。

2血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输

胆红素在单核吞噬系统细胞生成以后释放入血。在血浆中主要以胆红素-清蛋白复合体形式存在和运输。血浆清蛋白与胆红素的结合，一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了其对组织细胞造成的毒性作用。

过多的游离胆红素因系脂溶性易穿透细胞膜进入细胞，尤其是富含脂质的脑部基底核的神经细胞，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。因此，血浆清蛋白与胆红素的结合仅起到暂时性的解毒作用，其根本性的解毒依赖肝与葡糖醛酸结合的生物转化作用。把这种未经肝结合转化的，在血浆中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素。

3胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并沁入胆小管

血中的胆红素以胆红素-清蛋白复合体的形式运输到肝后，在被肝细胞摄取前先与清蛋白分离，然后迅速被肝细胞摄取。胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面而进入肝细胞。所以，肝细胞对胆红素的摄取量取决于肝细胞对胆红素的进一步处理能力。

在肝脏与葡糖醛酸结合转化的胆红素称为结合胆红素或肝胆红素。

肝细胞向胆小管分泌结合胆红素。结合胆红素水溶性强，被肝细胞分泌进入胆管系统，随胆汁排入小肠。此被认为是肝脏代谢胆红素的限速步骤，亦是肝脏处理胆红素的薄弱环节。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。

血浆中的胆红素通过肝细胞膜的自由扩散、肝细胞质内配体蛋白的转运、内质网的葡糖醛酸基转移酶的催化和肝细胞膜的主动分泌等联合作用，不断地被肝细胞摄取、结合转化与排泄，从而不断地得以清除。

4胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素

（一）胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物

经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，转化为胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下端，这些无色的胆素原接触空气后被氧化为胆素，胆素呈黄褐色，成为粪便的主要颜色。正常人每日排出总量为40-mg。

（二）少量胆素原可被肠黏膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环

肠道中生成的胆素原有10%-20%可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（约90%）以原型随胆汁排入肠腔，形成胆素原的肠肝循环。只有小部分（10%）胆素原可以进入体循环经肾小球滤出随尿排出，称为尿胆素原。正常人每日随尿排出的胆素原约为0.5-4.0mg。尿胆素原与空气接触后被氧化成尿胆素，成为尿的主要色素。

△胆红素的生成与胆素原的肠肝循环

5高胆红血症及黄疸

（一）正常人血清胆红素含量甚微

正常人血清胆红素总量为3.4-17.1μmol/L(10mg/L)，其中约80%是未结合胆红素，其余为结合胆红素。单核吞噬系统细胞产生的胆红素是有毒的脂溶性物质，易透过细胞膜尤其对富含脂质的神经细胞可造成不可逆的损伤。胆红素与血浆清蛋白的结合（未结合胆红素）仅起到暂时性解毒作用，肝细胞内胆红素与葡糖醛酸结合（结合胆红素）反应是对胆红素的一种根本性生物转化解毒方式。肝细胞对胆红素有强大的处理能力。正常人每天从单核巨噬细胞系统产生-mg胆红素，正常人肝每天可清除mg以上的胆红素，因为正常人血清中胆红素的含量甚微。

（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分

体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等可引起血浆胆红素含量增多。当血浆胆红素含量超过17.1μmol/L称为高胆红素血症。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成黄染现象，这一体征称为黄疸。由于皮肤、巩膜、指甲床下和上颚等含有较多弹性蛋白，对胆红素有较强的亲和力，故亦被黄染。黄染的程度取决于血浆胆红素的浓度。当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(20mg/L)时，肉眼可见皮肤、黏膜及巩膜等黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素在17.1-34.2μmol/L(10-20mg/L)之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸。

临床上常根据黄疸发病的原因不同，将黄疸分为三类。

1.溶血性黄疸，又称为肝前性黄疸。系各种原因所致红细胞的大量破坏，单核吞噬系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。

2.肝细胞性黄疸，又称为肝原性黄疸。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。常见于肝实质性疾病如各种肝炎、肝硬化、肝肿瘤及中毒（如氯仿、四氯化碳）等引发的肝损伤。

3.阻塞性黄疸，又称肝后性黄疸。由各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增高而破裂，导致结合胆红素返流入血，使得血清结合胆红素明显升高。常见于胆管炎、肿瘤（尤其胰头癌）、胆结石、胆囊癌或先天性胆管闭锁等疾病。

——红细胞和血红素

血液是流动于心血管系统的液体组织。主要发挥运输物质的作用。正常人体的血液总量约占体重的8%，由血浆、血细胞和血小板组成。血浆占全血容积的55%-60%。血液凝固后析出淡黄色透明液体，称作血清。正常人血液的含水量约为77%-81%,主要取决于血液内的血细胞数和蛋白质的浓度。

血液中存在有多种血细胞：红细胞，主要的功能是运送氧；白细胞，在机体免疫反应中发挥重要作用；血小板，在凝血过程中起重要作用。

红细胞是血液中最主要的细胞，它是在骨髓中由造血干细胞定向分化而成的红系细胞。

血红蛋白（Hb）是红细胞中最主要的成分，由珠蛋白和血红素组成。血红素不但是Hb的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。血红素可在机体多种细胞内合成，参与血红蛋白组成的血红素只要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。

——肝胆固醇血浆脂蛋白

1肝是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体

肝的结构特点包括：

1.具有肝动脉和门静脉双重血液供应。即可从肝动脉获得由肺及其他组织运来的氧和代谢物，又可从门静脉中获得由肠道吸收的各种营养物质，为各种物质在肝的代谢奠定了物质基础。

2.存在肝静脉和胆道系统双重输出通道。肝静脉与体循环相连，可将肝内的代谢中间物或代谢产物运输到其他组织利用或排除体外；胆道系统与肠道相通，将肝分泌的胆汁排入肠道，同时排出一些代谢废物。

3.具有丰富的肝血窦。肝动脉和门静脉入肝后经反复分支，形成小叶间动脉和小叶间静脉，最后均进入肝血窦。血窦使肝细胞与血液的接触面积扩大，加之血窦中血流速率减慢，为肝细胞与血液进行充分的物质交换提供了时间保证。

4.肝细胞含有丰富的细胞器（如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等）和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。因此肝细胞除存在一般细胞所具有的代谢途径外，还具有一些特殊的代谢功能。

基于上述特点，肝不仅在机体糖、脂质、蛋白质、维生素、激素等物质代谢中处于中心地位，而且还具有生物转化、分泌和排泄等多方面的生理功能。

2肝与脂质代谢

脂质是脂肪和类脂的总称。脂肪即甘油三酯（triglyceride）。类脂包括固醇及其酯、磷脂和糖脂等。

肝在脂质的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均具有重要作用。

肝细胞合成并分泌胆汁酸，为脂质（包括脂溶性维生素）的消化、吸收所必须。肝损伤时，肝分泌胆汁能力下降；胆管阻塞时，胆汁排出障碍，均可导致脂质的消化吸收不良，产生厌油腻和脂肪泻等临床症状。

肝合成的内源性甘油三酯与来自消化道的外源性和肝自身合成的胆固醇、磷脂一起，组装成VLDL分泌入血，经血液运输至肝外组织摄取和利用。

肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用。肝是合成胆固醇的主要器官，其合成量占全身合成总量的3/4以上。肝又是转化及排出胆固醇的主要器官。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径。

3胆固醇

胆固醇（cholesterol）是动物体内最丰富的类固醇（steroid）化合物，植物不含胆固醇而含植物固醇。

胆固醇是细胞膜的基本结构成分。胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的类固醇化合物，体内一些内分泌腺，如肾上腺皮质、睾丸、卵巢等能以胆固醇（脂）为原料合成类固醇激素；胆固醇在肝可转变为胆汁酸，在皮肤可转化成维生素D3。

体内胆固醇来自食物和内源性合成。胆固醇的主要去路是转化为胆汁酸。

3血浆脂蛋白及其代谢

血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体，血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白。不同脂蛋白具有相似的基本结构。脂蛋白是以甘油三酯（TG）和胆固醇（CE）为内核，载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇单分子层覆盖于表面的复合体，保证不溶于水的脂质能在水相的血浆中正常运输。脂蛋白一般成球状，CM和VLDL主要以TG为内核，LDL及HDL主要以CE为内核。

乳糜颗粒极低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白中密度脂蛋白

英文缩写

CMVLDLLDLHDLIDL合成部位小肠黏膜细胞肝细胞血浆肝、肠、血浆VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物功能转运外源性甘油三酯及胆固醇转运内源性甘油三酯及胆固醇转运内源性胆固醇逆向转运胆固醇

△血浆脂蛋白分类

（一）乳糜颗粒（CM）主要转运外源性甘油三酯及胆固醇

食物脂肪消化后，小肠黏膜细胞用摄取的中长链脂肪酸再合成甘油三酯（TG），并与合成及吸收的磷脂和胆固醇（CE），加上某些种类的载脂蛋白组装成新生CM，经淋巴道入血。骨骼肌、心肌及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面脂蛋白脂肪酶（LPL），使CM中TG及磷脂逐渐水解，产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂。随着CM内核TG不断被水解。释放出大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪组织及肝组织摄取利用，CM颗粒不断变小，表面过多的某些载脂蛋白、磷脂及胆固醇离开CM颗粒，形成新生的HDL。CM最后转变成富含胆固醇酯和某些载脂蛋白的CM残粒，被细胞膜LDL受体相关蛋白识别、合并被肝细胞摄取后彻底降解。正常人CM在血浆中代谢迅速，半寿期为5-15分钟，因此正常人空腹12-14小时血浆中不含CM。

（二）极低密度脂蛋白（VLDL）主要转运内源性甘油三酯

肝细胞以葡萄糖分解代谢中间产物为原料合成TG，也利用食物来源的脂肪酸和机体脂肪酸库中的脂肪酸合成TG，再与某些载脂蛋白、磷脂及胆固醇等组装成VLDL。VLDL分泌入血后，和CM代谢一样，VLDL中TG在LPL作用下，水解释出脂肪酸和甘油供肝外组织利用。同时VLDL和HDL的相互作用中，VLDL的TG不断减小，CE逐渐增加，转变为IDL，被肝细胞摄取、降解。未被肝细胞摄取的IDL（约50%），其TG进一步水解，剩下的脂质主要是CE，转变为LDL。VLDL在血液中的半寿期为6-12小时。

（三）低密度脂蛋白（LDL）主要转运内源性胆固醇

人体多种组织器官能摄取、降解LDL，肝是主要器官，约50%的LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢、睾丸等组织摄取及降解LDL能力亦较强。血浆LDL半寿期为2-4天。

其中胆固醇酯被胆固醇酯酶水解成游离胆固醇（FC）和脂肪酸。游离胆固醇的生理功能：1被细胞膜摄取，构成重要的膜成分；2在肾上腺、卵巢及睾丸等固醇激素合成细胞，可作为类固醇激素合成原料。

（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇

新生HDL主要由肝合成，小肠可合成部分。在CM和VLDL代谢过程中亦可形成。HDL将肝外组织细胞胆固醇，通过血液循环转运到肝，转化为胆汁酸排出，部分胆固醇也可直接随胆汁排入肠腔。

胆固醇的逆向转运（RCT）第一步是胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等移出至HDL。

第二步是HDL所运载的胆固醇的酯化及胆固醇酯的转运。新生HDL从肝外细胞接受的FC，分布在HDL表面。在卵磷脂：胆固醇脂肪酰基转移酶（LCAT）作用下，FC酯化成CE，CE生成后转入HDL内核，HDL表面则可继续接受肝外细胞FC。

血浆胆固醇转运蛋白（CETP）能促成HDL和VLDL之间的CE和TG交换，迅速将CE由HDL转移至VLDL，将TG由VLDL转移至HDL。HDL在血浆LCAT、CEPT等共同作用下，将从肝外细胞接受的FC不断酯化，酯化的胆固醇酯约80%转移到VLDL和LDL，20%进入HDL内核。

最后一步在肝进行。机体不能将胆固醇彻底分解，只能在肝转化成胆汁酸排出或直接以FC形式通过胆汁排出。

整理于年除夕

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