创伤性脑损伤中的营养治疗,血糖控制和脑代

任星姝彭倩宜翻译张丽娜校对

摘要：颅脑外伤(TBI)患者的神经重症监护的目的是防止继发性脑损伤。病理生理机制会导致体重减轻，负氮平衡，血糖异常和脑代谢功能异常。所有这些并发症均会影响预后，可以通过选择治疗方式预防或减轻其负面影响。营养治疗，血糖控制和用脑微透析(CMD)进行多模态监测可以作为一种综合方法用于优化全身免疫和器官功能，并向脑部供应充足的底物。通过测量脑组织细胞外液中的特定代谢产物，CMD可以在床旁实时监测脑能量代谢的各个方面。对脑葡萄糖和乳酸盐/丙酮酸盐比率的序贯监测可能会揭示导致供需失衡的病理过程。这些模式的早期认识可能有助于个体化脑灌注目标和TBI后的全身血糖控制。在这个方面，最新的共识为CMD在神经重症监护中的应用提供了指导和建议。在这篇综述中，我们总结了对重度TBI患者的临床研究，侧重于一种多模态方法来评估营养治疗的各个方面，例如时机和途径；全身性葡萄糖管理的各个方面，例如强化与中等强度控制；最后是脑代谢方面。为了更好地了解底物供应，血糖变化，胰岛素治疗之间的相互作用及其对脑代谢谱的影响，对CMD的实验研究和临床应用也进行了综述。对脑生物标志物解析中的新机制假说也进行了讨论。最后，我们提供了一种包括营养和脑代谢监测的综合方法，以管理重度TBI患者。

关键词：营养治疗，脑微透析，血糖控制，脑葡萄糖，神经重症监护

引言

经历了初始损伤的脑外伤(TBI)患者通常持续存在严重的代谢和生理改变，从而大大增加了对体重的消耗。但是，在20世纪80年代之前，营养治疗的实践仅在胃肠功能恢复正常或患者有足够的进食能力时才开始给予肠道喂养。身体遭受创伤的主要后果是体重减轻；消耗去脂体重，主要是骨骼肌质量；负氮平衡；以及水和盐潴留。这些基本改变将使这些患者容易出现免疫抑制，感染，脓毒症和全身器官衰竭，从而延长住重症监护病房(ICU)和住院时间，并增加发病率和死亡率。最初受到损伤后，将出现代谢亢进和分解代谢异常的状态，这主要是由于内源性分解代谢激素（如皮质类固醇，儿茶酚胺和胰高血糖素）以及白介素IL-1，IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌过多，。TBI后的急性继发性事件也导致神经递质发生广泛变化。

营养治疗

开始时间

在存在急性分解代谢状态和重型颅脑外伤的其他常见病理生理特征的情况下，应避免延迟开始营养治疗，以尽可能多地保留骨骼肌质量，重要器官功能和脑代谢稳态。根据这一重要的推论，营养治疗应尽早开始，最好在受伤后的24小时内开始，并在术后2周内提供1.0至1.5g蛋白质/kg以提供50％以上的静息能量消耗(REE)。这种干预对于抑制TBI的炎症反应强度和改善预后至关重要。Hart及其合作者表明，在TBI后5到7天内没有进食的患者死亡可能性分别增加了2到4倍。因此，作者认为营养是TBI术后死亡率的重要预测指标，与预防低血压，低氧和颅内高压一起，是可以直接影响TBI预后的少数治疗措施之一。

在一项纳入13项针对TBI患者营养支持的随机对照试验和3项非随机前瞻性研究的系统综述中，Wang及其同事证明了早期营养对降低死亡率，改善功能预后和减少感染并发症的有益作用。他们的研究结果也支持使用小肠营养和增强免疫力的配方来减少这种临床情况下的感染并发症。

营养途径：消化道（肠内营养）与静脉（肠外营养）

JustoMeirelles和Aguillar-Nascimento研究了早期肠内营养(EN)或肠外营养(PN)是否会在TBI患者急性期反应中改变能量和蛋白质供应以及血清葡萄糖水平。22例中度TBI[格拉斯哥昏迷评分(GCS)9-12]患者被随机分配接受等热卡和等氮质的EN(n=12)和PN(n=10)治疗。作者记录了连续5天每天食用的卡路里和氮(N)的量，氮平衡以及每日血清葡萄糖，C反应蛋白(CRP)和白蛋白的水平。他们还比较了住院时间和死亡率作为临床终点。两组均显示出显著的进行性热卡负平衡(p=0.)，但两组之间没有任何差异。PN组的平均血清葡萄糖水平高于EN组，分别为.4和.2mg/dL，p0.。PN组显示出24h尿氮流失的趋势(p=0.06)，与EN组相比，PN组的尿氮显著增加(p0.05)，但两组的氮平衡相似。血清CRP水平升高；然而，白蛋白没有改变，死亡率为9.1％（两个病例，每组一个）。作者得出的结论是，这两种途径都能够提供更多的热卡，在研究期间累计平均值为kcal，但未说明进行性负热卡的原因。另一个重要的观察结果是，TBI患者失氮量增加，而与营养治疗途径无关，从而导致氮需求量增加。在将PN与EN进行比较时，前者会导致较高的高血糖，但对急性期炎症反应或临床预后均无影响。

此外，TBI患者通常会接受渗透性利尿剂或高渗液体，例如高渗盐水，以治疗颅内压(ICP)增高。这增加了临床医生了预防液体和电解质紊乱的挑战，而这在神经功能紊乱后也很常见。因此，营养治疗应考虑精确的液体复苏策略，并特别注意针对TBI患者的严格电解质监测，目的是避免过多的液体，电解质和葡萄糖的改变，可能对这些患者不利。

脑创伤基金会最近更新的《严重TBI管理指南》指出，建议早期经胃空肠营养治疗以减少呼吸机相关性肺炎的发生率。Chiang及其合作者证实了这一建议，报告了来自台湾18所医院的GCS评分为4至8的TBI患者的病历数据，其中GCS≤3的患者除外。他们纳入名在创伤后48小时接受了适当的热卡和营养治疗的EN患者，并与名匹配性别，年龄，体重，初始GCS评分和手术状态的非EN对照者进行比较。EN患者在ICU的第7天表现出更高的生存率和GCS评分，受伤后1个月的预后更好。调整年龄，性别，初始GCS评分和招募期后，非EN患者与EN患者相比风险比为14.63(95％CI8.58-24.91)。此外，这两组患者之间的GCS评分比较显示，EN患者在ICU的头7天临床改善显著。这些结果证实，在损伤后48小时内实施EN与更好的生存率，GCS恢复和TBI患者的功能预后有关，尤其是GCS评分为6-8的患者。

肠外和肠内营养的优缺点已得到充分证明。PN常与较高的感染率，免疫抑制，高血糖症，肝脂肪变性，胃肠道(GI)完整性降低以及肠相关淋巴样组织(GALT)的表达有关。另一方面，EN刺激餐后胃肠道充血，提高粘膜血流，这抵消了由于使用血管加压药期间胸腔内压力增加而导致的胃肠道血流变化，从而导致GALT表达增加。此外，EN还提供了较高质量的宏量和微量营养素，例如中链甘油三酸酯和纤维，促使短链脂肪酸的产生。基于此和其他可用数据，我们认为早期EN是重度TBI患者的最佳营养疗法。

标准或增强免疫力的肠内营养

发生急性神经创伤后，随之而来的是神经炎症，自由基生成，兴奋毒性和氧化应激的阶段。自从对TBI患者进行肠内营养的早期合理管理以来，添加免疫调节营养补充剂，一种众所周知维护和支持胃肠道粘膜结构完整性及其免疫功能的佐剂，可极大地促使TBI患者更好地恢复到接近正常的脑稳态。免疫增强策略的一般原则侧重于补充免疫调节营养素-谷氨酰胺，精氨酸，ω-3脂肪酸和核苷酸的复合物——旨在促进脑组织恢复并最大程度地减少围绕原发性脑损伤区域的脆弱但仍可存活的神经元的损失。

Rai及其同事最近评估了36名中度至重度颅脑损伤、住入神外ICU超过6个月且需要EN的患者(GCS3-12)中，免疫营养制剂对生物标记物IL-6，谷胱甘肽，CRP，总蛋白和白蛋白的影响。这些患者分别接受A组（增强免疫力的EN饮食）和B组（标准EN饮食），并分别接受等热量[1.4×基础能量消耗(BEE)]或等氮配方，每组从入院或手术后24至48h开始治疗。到第5天，A组EN患者的IL-6水平显著降低(p0.)，谷胱甘肽水平显著提高(p0.)，并且在研究结束时总蛋白水平升高(p=0.)。此外，A组有血清白蛋白水平升高和血清CRP水平降低的趋势(p=NS)。结论是，作者指出免疫营养显著降低了内酰胺化，降低了IL-6的血清水平，并通过增加内源性谷胱甘肽水平和提高内脏营养，从而增强了抗氧化防御能力和增加了总内脏蛋白。在一项类似的研究中，Khorana及其同事将40名中至重度TBI患者随机分为免疫增强饮食或胃内标准饮食。同样，与标准饮食组相比，免疫增强饮食组第3天的IL-6水平显著降低(p=0.)（IL-10没有改变）。因此，两项研究均表明，创伤后急性脑损伤短期肠内营养可降低细胞因子水平，提示系统性炎症反应综合征(SIRS)可能通过这种营养方式得到调节。

最近，基于免疫营养的基本概念，Painer及其同事对入住一级城市创伤中心的孤立性TBI患者进行了回顾性分析。共有例入院时严重颅脑损伤的患者符合分析的纳入标准，其头部简要受伤严重程度(AIS)评分至少为3分和/或GCS≤8分，且计算机断层扫描显示头部外伤。其中，有例采用标准配方，而例采用免疫增强配方(IEN)。两组在年龄，入院GCS评分，损伤严重程度评分(ISS)和AIS评分方面相似。两组的管饲时间相似，初始前白蛋白水平相似。在随后的第2和第3周，在IEN组中这些水平显著升高，在第4和5周时尽管没有显著升高，但仍保持较高水平。此外，IEN患者住院期间的菌血症较少(10.3％比19.3％，p0.05)，但尿路感染(16.7%比20.2％，p=0.48)，肺炎(57.9%比57.0％，p=0.89)和梭状芽胞杆菌感染(4.0%比5.3％，p=0.63)的发生率相近。IEN组的机械通气天数更长，ICU住院时间更长(LOS，p≤0.02)，但医院LOS和死亡率无差异(7.5%比9.6％，p=0.88)。总之，接受IEN的重症急性TBI患者更有可能具有较高的前白蛋白水平，反映了住院期间营养状况的改善，并且院内感染即菌血症较少。

估测或衡量能量需求

几十年前，Clifton及其同事研究了57例TBI患者，并在对项能量消耗测量值进行分析后，证明了脑外伤后昏迷的患者呈现一种全身性蛋白分解代谢过高引起的高代谢状态，导致高度负氮平衡，类似于严重多发性创伤或广泛烧伤患者。但是，这种反应的强度在昏迷的颅脑损伤患者中变化很大，并且可能受到诸如温度，GCS评分，肌肉活动和肌张力以及原发性损伤后的测量时间等因素的影响。如果患者瘫痪或处于巴比妥昏迷状态，TBI后测得的静息能量消耗(mREE)为预期值的％至％。刺激后定位和姿势变化，肌张力增加，出汗，发热和原发性创伤后天数增加，可使该值增加到％到％。

与这些发现相矛盾的是，Osuka及其同事报告了10名成年患者，Mtwaeh及其同事研究了13名重度TBI的儿童(≤18岁，体重≥10kg)，他们在控制的正常体温下，给予镇静和神经肌肉阻滞进行机械通气。与Harris-Benedict方程预测的BEE相比，两项研究均显示mREE低于预期，分别为87.2±10和70.2±3.8％。因此，显而易见的是，TBI本身会引起内在代谢的增加，这将导致热量供应的增加。但是，与先前的研究相似，大多数TBI患者均处于机械通气，正常体温控制，深度镇静状态下，有时还存在神经肌肉阻滞。总体而言，数据表明，尽管TBI患者的内在代谢增加，但神经ICU的治疗措施可能会部分减轻这种反应。

因此，间接量热法是在重症患者中测量REE的金标准，并且已经确定mREE在临床上用于目标营养需求或监测营养支持。总之，尽管在日常临床实践中观察到由TBI触发的高代谢状态，但当前的常规神经重症监护措施可降低这种急性代谢状态。根据有关此问题数据的多样性，营养，创伤委员会以及医学研究所脑食物和营养委员会建议，允许性摄入不足（最初是能量需求的50％，在最初的2周内增加到25-30kcal/kg/d）可能是开始的24小时内适当的营养策略。此外，脑外伤基金会建议TBI患者营养治疗至少在受伤后第5天，至多在第7天获得基础热量替代治疗，以降低死亡率。

宏量营养素

在这种临床情况下确定REE的结果是决定碳水化合物或脂肪是否为提供的最佳能量底物。通常，对创伤的经典代谢反应是应激性激素的过度分泌，例如糖皮质激素，儿茶酚胺和胰高血糖素。随之而来的是，TBI本身会引起新陈代谢的内在增加，这是由未知的中枢介导机制引起的，因而需要更多的热量和蛋白质管理。因此，这种代谢环境刺激了糖原分解和糖异生的增加，后者主要来自三羧酸循环的底物衍生物（乳酸，丙酮酸和丙氨酸），而胰岛素的分泌和敏感性却没有立即相应地增强，从而导致急性高血糖。许多对一般ICU患者的研究表明，使用外源胰岛素控制这种高血糖反应可显著改善危重患者的预后。另一方面，在严格的血糖控制下使用强化胰岛素治疗可能会对患者产生总体有害的影响，尤其是那些患有严重的TBI的患者，这可能是由于低血糖引起的。对于TBI患者，理想的血糖控制目标仍存在争议。尽管大多数作者同意应避免低血糖和高血糖，但确切的阈值仍未确定。

骨骼肌可以通过氧化作为能量底物来代谢和清除给予创伤患者的外源性脂质。脂肪酸的完全氧化包括三个阶段：(1)β氧化，(2)柠檬酸循环和(3)氧化磷酸化。在这种代谢途径中，三酰基甘油产生超过一半的能量被肝脏、心脏和骨骼肌所利用。此外，TBI中所含脂质的类型也很重要，因为omega-6脂肪酸（主要是衍生自亚油酸的花生四烯酸）可调节先天免疫力，并且具有促炎性（2和4类二十烷酸），而omega-3脂肪酸（系列3和5类二十烷酸）可以抵消ω-6脂肪酸的炎症作用，并有利地调节炎症相关的先天免疫。因此，当在TBI的过程中从血浆膜磷脂中释放出n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)时，它们被转化为可溶蛋白和保护素（例如，神经保护素D1），从而通过下调NF-κB通路并促进中性粒细胞清除，激活突触可塑性和细胞骨架装配，减轻炎症反应（见图1,2）。

Hasadsri及其同事指出，n-3PUFA减轻了TBI中几种关键病理途径的后果，例如线粒体功能障碍，细胞凋亡，谷氨酸触发的兴奋性中毒以及损伤引起的氧化应激和炎症。综上所述，n-3PUFA可能在TBI后在细胞能量的存储和神经损伤的修复中起关键作用。

在人类进化的整个过程中，饮食由大约等量的n-6和n-3PUFA组成（比率分别为1-2：1）；然而，相反，当今的西方饮食n-6PUFA含量很高，而n-3PUFA含量相对较低（比例分别为10-20：1）。当前针对创伤事件（包括TBI）的建议为脂质占总卡路里的25％至40％，n-3/n-6PUFA的比例为2：1至8：1，并且提供2-6g/d的n-3PUFA。

TBI的复杂的神经内分泌免疫反应，主要是通过泛素-蛋白酶体系统的激活，触发继发于骨骼肌蛋白过度分解代谢的糖异生。通过提供％至％REE的能量可以减轻这种加剧的内源性人体蛋白质分解代谢，并且可以通过提供高水平的饮食蛋白质进一步降低这种代谢。

几位作者表明，TBI患者失氮量与相应的给药量无关，并且从原发性损伤开始至多4周内，伴随氮的排泄稳定地增加，使得很难实现氮平衡。Clifton及其同事证实，通过增加蛋白质摄入来试图阻止TBI后氮丢失只会导致蛋白质分解代谢的进一步提高，给予高水平的蛋白质摄入仅仅保留了50％的氮供应。

因此，专业协会的临床指南建议尽早提供1.5g至2.0g/kg/d的蛋白质，并给予至少50％的能量需求，最高25-30kcal/kg/d，这可能适合TBI和任何相关的重症外伤患者。程序性短期允许性摄入不足这一概念基于能量和蛋白质摄入之间的相互关系。当能量摄入受到限制时，提供更高水平的蛋白质（最高1.5g/kg/d）将改善非脂肪物质的保存并提高蛋白质合成率。免疫调节饮食也可能是填补TBI患者蛋白质供应缺口的适当选择，目的是减轻加剧的负氮平衡。

高渗疗法和代谢改变

急性TBI的患者经常会接触高渗液体，例如高渗盐水，由于它们不仅具有脱水特性，并且具有其他一些有益的优点，例如增加心输出量，降低周围血管阻力和后负荷，增加抗炎特性并增加血管内容量，因而在目前的神经重症治疗中受到重视。因此，临床医生必须注意接受EN的患者摄入的蛋白质和钠的量和浓度，因为摄入大量蛋白质和不充足的水以及适度摄入钠可能是导致管饲综合征（高钠血症，缺氧血症和脱水）的主要原因。

TBI患者由于其原发性损伤的性质而经常发生高分解代谢，因此蛋白质分解代谢的不断增加导致肾脏排泄氮的负荷增加，这需要更多的尿量。因此，在这种情况下，基本的病理生理改变是肾脏的渗透负荷过大，以及无法排泄多余的氮和其他电解质（健康受试者的浓缩负荷高达mOsm/kg/d的溶质负荷）。

TBI患者在急性和亚急性损伤阶段，呈现代谢亢进和全身蛋白质分解代谢加剧的现象，通过有效的渗透疗法（20％甘露醇或2-3％高渗盐）治疗，降低了ICP和脑水肿，并接受了高蛋白EN，容易发生高钠血症。另一方面，高钠血症是脑水肿治疗的常见组成部分，可以按照表1进行分类。因此，临床医生必须了解TBI患者的血钠和血清渗透压情况，以适当调整其营养治疗，避免高钠血症和高渗压，从而降低发病率，降低患者的危险性。

营养监测，预防并发症以及营养治疗实施的建议方案

在为TBI患者提供食物的过程中，必须考虑疾病的不同阶段，即：(a)急性期或复苏阶段；(b)持续性炎症，高动力，支持或维持治疗阶段；(c)慢性病或重症持续状态；(d)变迁或康复阶段。为了实施最适当的营养方案，临床医生应着眼于监测和维持体重消耗，保持足够的脑代谢和体内平衡，并避免与每个不同阶段相关的特定并发症。表2总结了要监测和/或避免的主要代谢和临床情况。此外，如上述科学证据所示，为了制定TBI患者的营养治疗方案，针对其在日常临床实践中的充分和安全应用，应遵循表3中概述的营养治疗实施建议。

最后，在营养治疗的整个过程中，所有宏量营养素都必须补充所有必需的微量营养素，例如维生素，矿物质和微量元素（主要是锌，铜，锰，铬和硒），同时考虑其日常摄入量(DRI)，以确保在危急的临床情况下营养健康均衡。通常，所有这些微量营养素都包括在肠内或肠外制剂中，其浓度至少要符合其DRI。在常规的营养治疗过程中，应每天定期监测和纠正其不足或过量。

值得一提的是，维生素D和E，镁和锌在TBI患者营养管理中的特殊作用。1,25（OH）2-D3形式的维生素D和9-顺式-视黄酸形式的维生素A在中枢神经系统中共同起作用，它们参与细胞增殖和神经元分化和功能。因此，维生素A与孕酮（也在脑组织中产生，称为神经生甾酮）相关，可抑制神经元兴奋性毒性和多巴胺中毒，并可能在脑缺血时显示出潜在的神经保护机制。

Razmkon等在重度颅脑损伤患者中随机给予维生素C和E治疗，与标准治疗相比，治疗组患者的死亡率较低，格拉斯哥预后评分(GOS)得分较高，但本研究的样本量和方法学问题建议进一步研究。

镁通过一种主动机制转运到大脑，在正常情况下会抑制兴奋性神经递质谷氨酸的作用，使血管平滑肌松弛，导致血管舒张和脑血流量增加，此外，它在脑损伤第二阶段所涉及的途径的稳态调节中也起着重要作用。数项人和动物研究评估了镁在急性期缓解或治疗TBI的有效性，显示出良好的效果。然而，他们还表明，尚未解决的最关键问题是在TBI治疗中使用镁的时机，可能要在TBI发生后最长3小时内进行。最近，Nayak等基于GCS和GOS评分研究了72名sTBI患者，并证实58％的患者入院时血清镁水平较低(1.3mEq/L)。在6个月的随访中，神经系统预后不良的患者中81％血清镁水平较低，而预后良好的患者为19％(p=0.01)。在回归分析中，低镁血症伴有神经系统预后不良(OR=2.1，p=0.04，95％CI1.0-8.8)。总之，作者指出低镁血症似乎是TBI患者的独立预后标志物。

平均而言，CNS中锌有10％为游离形式，并与谷氨酸能神经元的突触前囊泡有关。游离锌还具有重要的神经调节作用。然而，已经表明，锌从突触中过度释放会导致突触后神经元死亡，因此，含有大量游离锌的大脑区域（例如海马）中的那些神经元特别容易受到锌介导的损害和死亡。然而，TBI导致血清锌水平显著降低以及尿锌排泄增加，这与脑损伤的严重程度成正比，可以达到正常值的14倍，这表明sTBI中锌的快速耗竭。随着TBI诱导各种破坏性的氧化过程，数项研究表明锌缺乏在活性氧(ROS)的诱导中起作用，从而加剧了氧化损伤。同样，外周血锌浓度低与抑郁症相关，40％的住院TBI患者发展为严重抑郁症，因此，针对锌可能在TBI中的治疗作用的实验性临床证据表明，在TBI之后的急性治疗情况下，应防止锌缺乏以维持内脏蛋白储存并优化神经功能恢复的潜力。在受伤后的头15天内，应每天静脉内给予12mg硫酸锌（已在临床中进行测试）。第15天后，提供22mg/d的口服剂量。因此，考虑到临床试验较少，现有数据强烈建议在脑损伤后应监测和维持锌的水平，这不仅是由于已报道的神经认知预后，而且还因为锌缺乏和TBI均与氧化应激有关。

脑代谢和多模态监测

脑微透析的作用

受损的大脑对氧和葡萄糖的氧化代谢产生的能量有很高的需求。严重TBI患者中这些底物的供应不足会导致神经功能恶化，继发性脑损伤并最终导致死亡。葡萄糖是正常情况下大脑使用的主要代谢底物。近年来，出现了星形胶质细胞-神经乳酸酯穿梭(ANLS)假说，表明星形胶质细胞产生乳酸，然后被邻近的神经元吸收并用作替代性能量底物，如图3,4所示。脑微透析(CMD)是一种独特的工具，可通过测量脑组织细胞外空间中特定代谢物的浓度来实时监测脑能量代谢。

脑微透析是一种侵入性技术，需要在脑实质中插入大约2cm深的小探针，通常放置在可行但有一定危险性的区域。CMD导管具有半透性透析膜，可以测量脑组织细胞外空间中代谢物的浓度。这种半连续的床旁神经化学评估揭示了与脑稳态正常或改变有关的代谢模式。对脑葡萄糖，乳酸，丙酮酸和谷氨酸的每小时测量值进行分析，可以更好地评估导致供需失衡的病理生理过程。对这些模式和失衡的早期识别，尤其是与其他多模式监测参数如颅内压(ICP)，脑组织氧(PtiO2)和脑电图(EEG)结合分析时，可能为临床干预创造时机，以防止明确的继发性脑损伤。

大量研究表明，CMD既可作为临床研究工具，又可对重度TBI患者进行多部位监测。已经显示某些CMD模式的发展，例如乳酸/丙酮酸比(LPR)增加和低血糖，先于TBI患者的常见并发症出现，例如缺血，癫痫发作和颅内高压。这些代谢窘迫模式通常反映底物对能量需求是否平衡，从而可以在不可逆转的伤害发生之前进行个体化治疗。还可以获得连续的观察数据，从而将MD参数改变与TBI后不良的功能预后和死亡率联系起来。该观察结果促使早期识别高危患者，以及更积极的治疗。此外，CMD使我们对脑代谢和未来治疗方法涉及的新机制的理解得到了提高。

全身和脑葡萄糖

如前所述，TBI可导致全身性代谢异常，并伴有高血糖。高血糖的存在和严重程度已在文献中反复表明，与TBI后的损伤严重程度和不良的临床预后相对应。在脑部，与葡萄糖代谢有关的脑外伤的常见后果包括糖酵解过度，线粒体功能障碍和CMD葡萄糖过低或过高。除了神经系统创伤本身，ICU的医疗干预可能会影响葡萄糖代谢，如肠内/肠外营养和胰岛素治疗。过量摄入外源葡萄糖或总碳水化合物超过患者的葡萄糖氧化速率（最高5mg/kg/min或0.3g/kg/h），可能导致高血糖症。因此，高血糖症可能反映了应激反应的强度和原发性损伤的严重程度并可能因ICU的临床管理而恶化。

大量数据证实，TBI后的高血糖是有害的。但是，积极控制血糖的阈值仍有争议。在21世纪初期，vanDenBerghe及其同事进行了两项大型的单中心研究，表明严格的血糖控制可能有益于一般危重病人，这种策略得到广泛实施。当时，研究人员担心，积极的胰岛素治疗的有益效果可能与胃肠外营养过度使用和医源性低血糖有关。然而，直到多中心研究NICESUGAR的发表，该研究表明在常规ICU中进行强化或中度血糖控制没有益处，而且对神经创伤亚群的事后分析表明低血糖的发作频率更高，对TBI患者已接受并推荐使用更宽松的血糖控制策略。更具有争议的是，最近对10项比较常规血糖控制和强化血糖控制的试验进行了系统回顾，结果发现常规血糖控制对死亡率没有影响，但神经功能不良的风险增加了一个临界值。

尽管对胰岛素强化葡萄糖控制的争论仍然存在，但一些研究小组将注意力集中在其对CMD测量的脑能量代谢的影响上。Vespa及其同事检查了47名中至重度TBI患者的血糖控制效果，其中33名患者给予宽松胰岛素治疗和14名给予强化胰岛素治疗（血糖目标80至mg/dL）。在强化治疗组中，MD葡萄糖较基线浓度降低了70％，而在采用宽松胰岛素方案治疗的患者中降低了15％。尽管减少了葡萄糖的利用率，但葡萄糖的整体代谢率并未改变。然而，强化胰岛素治疗与神经毒性和代谢窘迫的标志物相关，例如高谷氨酸(p0.01)和LPR(p0.03)及低脑葡萄糖(p0.05)。观察和比较研究的类似发现后来证实，脑代谢窘迫风险增加和葡萄糖减少与积极的胰岛素治疗和严格的血糖控制相关。

除了强化胰岛素治疗对大脑的影响外，CMD研究还探讨了TBI后全身葡萄糖与脑代谢之间的其他潜在关系。轻度和中度低血糖与脑低血糖和LPR升高有关，主要是由丙酮酸水平降低引起的。解释这些结果的机制仍知之甚少，但可能涉及葡萄糖向大脑的运输受损和葡萄糖利用增加。这些发现突显了在高需求条件下保持充足的底物可用性以维持氧化代谢的重要性，并强调了TBI后适当的营养治疗与脑功能的维持之间的联系。基于这一概念，最近的指南证实了CMD的临床实用性，以检测脑葡萄糖的供应降低，并确定血糖目标值以避免代谢衰竭。

脑代谢模式和底物供应的优化

对重症TBI患者进行神经重症监护的主要目的是避免受伤和脆弱的大脑受到二次伤害。CMD被广泛用于TBI后的缺血和代谢危象的早期检测。重度TBI患者最常描述的病理CMD模式是LPR升高和脑葡萄糖降低。LPR升高一直伴随着TBI的死亡率增加和不良预后。虽然在各种研究中均显示脑葡萄糖降低可以预测不良预后，但对多名TBI患者进行MD监测的分析在多变量模型中表明，较高的脑葡萄糖实际上是死亡率的预测指标。该观察可能是由于该人群低血糖和脑缺血的发生率低，从而将发作频率和脑葡萄糖降低对预后的潜在影响最小化。另一方面，较高的脑葡萄糖可能反映高血糖，众所周知这对神经损伤患者具有有害影响。可用的结果数据表明，TBI后高水平的LPR（25或40，取决于研究）以及脑葡萄糖降低(1mmol/L)和升高与预后不良有关。

LPR反映了脑组织的代谢状态，其升高可能反映了线粒体功能障碍或缺氧或缺血性缺氧的存在。在缺血的情况下，脑血流受损，脑组织氧减少(PtiOmmHg)和有氧代谢受损。然而，在超急性期后，PET研究的数据表明缺血并不像TBI先前所认为的那样频繁。在没有缺血的情况下，代谢危机可能主要归因于糖酵解增加或线粒体功能障碍（供养受损）。在这种情况下，丙酮酸可能是正常的或升高的，并且CMD乳酸和LPR的升高程度低于缺血/缺氧期间。事实上，CT灌注和CMD研究的最新证据证实，TBI中大部分细胞外乳酸的增加(4mmol/L)主要是非缺血性的，并且主要与糖酵解激活有关。

脑葡萄糖降低可能是不同病理生理过程的最终结果。关于缺血引起的代谢危机的经典CMD改变包括低脑葡萄糖(0.7mmol/L)。最近研究显示，CMD低血糖(1mmol/L)与CBF降低(35mL/g/min)独立相关，并与ICP和PtiO2结合，通过灌注CT测量提高了TBI中灌注不足的检测准确性。

如前所述，在血糖正常或轻度降低的情况下，低脑葡萄糖还可以反映中度至重度的全身性葡萄糖降低或大脑葡萄糖摄取或利用受损。在保留局部灌注和血糖的情况下，与低CMD葡萄糖相关的机制与导致乳酸升高的机制相同，即氧化糖酵解。使用PET扫描和CMD进行的临床研究表明，TBI与脑部葡萄糖利用的增加有关，可能最终导致能量代谢障碍。在这种情况下，受伤的大脑主要的能量底物葡萄糖供应可能会受到限制，从而导致大脑细胞外葡萄糖减少低于阈值。新的证据表明，大脑可以使用葡萄糖以外的其他底物来维持增加的活动，包括乳酸。

作为大脑的主要能量底物，应优化葡萄糖供应以维持大脑功能。为了实现这一目标，需要对营养治疗，血糖控制，胰岛素疗法和脑代谢谱之间的相互作用全面了解，并通过床旁CMD进行测量。几乎没有证据表明营养治疗对TBI和神经危重患者的CMD参数有影响。最近，有关昏迷的蛛网膜下腔出血患者的报道显示出了令人怀疑的结果。Schmidtetal等未能证明营养治疗与改善脑葡萄糖之间的关联。同时，他们发现胰岛素与血清葡萄糖的葡萄糖依赖性无关。最近发现，CMD-葡萄糖水平显著增加，独立于基线代谢性脯氨酸胰岛素的使用。此外，在挫伤周围及表观正常组织中均观察到CMD葡萄糖的显著变化。

尽管没有关于TBI患者的此类数据，但我们可以推断出最佳的营养和底物供应可能对脑代谢谱有潜在的有益影响。将这些概念整合到当前的指南中，即来自脑创伤基金会和国际多学科监测多学科共识会议的关于严重创伤后的营养治疗和CMD使用的指南。我们建议实施早期EN（24-48小时内），至少需要提供50％计算或测量的能量需求，然后根据是否存在脑葡萄糖减少和LPR升高，更积极地增加为全热量补充。同时，临床医生应避免高血糖(mg/dL)并仔细实施胰岛素治疗以预防高血糖（表4）。

神经能量学和能量底物供应的新见解

近年来越来越多的证据表明，乳酸被用作维持脑损伤患者体内稳态的替代底物。乳酸是通过厌氧代谢和糖酵解形成的。糖酵解途径是可通过加工葡萄糖以产生能量的各种代谢途径之一。在正常的氧分压下，ATP主要通过线粒体电子传递链产生。葡萄糖被加工成丙酮酸，进入三羧酸(TCA)循环并进入最有效的能量途径，从而产生32-36个ATP分子。在低氧条件下，丙酮酸通过无氧代谢转化为乳酸，每个葡萄糖分子仅生成2个ATP分子。处理葡萄糖的另一种方法是有氧糖酵解。在无氧糖酵解中，尽管氧分压正常，仍会形成乳酸。葡萄糖的这种代谢过程是星形胶质细胞的典型现象，是由于细胞特定的基因表达谱有利于丙酮酸转化为乳酸而不是在TCA循环中使用丙酮酸。在过去的几年中，临床研究越来越多地揭示了重度急性脑损伤患者中所谓的星形胶质神经元乳酸穿梭(ANLS)的相关性（图4）。

用正电子发射断层照相术，磁共振波谱和CMD评估脑代谢的临床研究多次揭示了TBI后脑能量代谢的主要变化。这些研究表明，代谢异常的特征在于糖酵解增加，高葡萄糖需求和葡萄糖转移至修复途径（如戊糖磷酸途径）。最终，这些过程导致葡萄糖利用率降低。为了弥补这种葡萄糖的不足，增加了乳酸的代谢和摄取。一些作者认为，这种替代性的大脑能量底物（包括乳酸和酮体）的使用可能是TBI之后的一种适应机制。

乳酸已被反复证明是受损大脑的替代底物。将乳酸转移至神经元，提供额外的能量底物，同时还充当其他过程的信号分子。这种认识不仅使人们更好地了解了TBI中的脑代谢损害，而且还为乳酸补充提供了改善性脑卒中功能障碍的治疗选择。高渗乳酸盐溶液的给药对TBI患者具有有益的作用。降低ICP和MD谷氨酸盐，增加MD葡萄糖和改善CBF都是该治疗方案的潜在益处。这些作者认为，补充乳酸的降糖作用和葡萄糖可利用性增加是观察到的代谢改善的主要驱动力。另一方面，有批评者认为单独使用CMD代谢物的浓度并不能反映代谢过程，而高渗乳酸盐给药后观察到的影响可能是ICP降低和脑灌注改善的结果。此外，人们开始担心大脑的乳酸“泛滥”可能不仅模拟代谢谱的改善，而且还模拟了脑能量的产生。迄今为止，尚无研究表明TBI后补充乳酸能改善临床重要预后。因此，使用高渗乳酸盐来改善脑能量代谢仍处于研究阶段。但是，一些作者认为，由于高渗乳酸的安全性和有效性，高渗乳酸可以代替高渗盐水和甘露醇作为发展为颅内高压的TBI患者高渗治疗的首选治疗选择。

TBI患者的其他潜在底物补充是琥珀酸盐和酮疗法。在小规模的人体研究中，局部给药（通过CMD灌注）琥珀酸酯，三羧酸循环中间体直接与线粒体电子传递链相互作用，改善了TBI患者的脑化学，改善了能量代谢，并证明了脑线粒体功能异常。使用富含中链甘油三酸酯且含有低剂量碳水化合物的肠溶配方，以生酮饮食的形式提供外源酮具有更实际的意义。生酮饮食已在难治性癫痫的神经重症患者中得到成功测试。补充酮或生酮饮食在脑损伤的实验和临床模型中具有多种神经保护作用，作用于癫痫发作的控制和氧化应激。最近的临床研究表明，禁食可促进CMD中酮体浓度的增加-暗示着从全身循环中有效转移和对TBI的潜在治疗作用-静脉内酮体的给药通过保留葡萄糖的作用改善了脑代谢，并增加了脑血流量。

结论

营养治疗是严重TBI患者管理的基石。营养策略和监测影响系统血糖控制以及脑代谢功能。一种包括早期和优化的营养治疗，适度积极的血糖控制，以及使用CMD的多模态监测的综合方法，以避免神经糖原减少和代谢障碍，可能是避免继发性脑损伤和改善预后的最佳选择。令人振奋的关于补充大脑能量底物的新数据可能会改变我们未来对严重脑损伤患者营养治疗的方式。同时，我们需要改进床旁监测工具，更好地了解治疗干预对大脑代谢的影响。最后，安全有效的治疗应该能改善重要的临床预后，如死亡率和长期认知功能。

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